چرا یک داروی دیابت نتوانست امیدهای مبارزه با سرطان را برآورده کند؟

پاملا گودوین صدها ایمیل از بیماران دریافت کرده است که از آنها خواسته شده است برای درمان سرطان از داروی ارزان قیمت و در دسترس، متفورمین استفاده کنند.

این یک نکته منصفانه است: متفورمین، که معمولا برای درمان دیابت استفاده می شود، در هزاران مطالعه بر روی سلول های آزمایشگاهی، حیوانات و انسان ها برای درمان تعدادی از سرطان ها مورد مطالعه قرار گرفته است. اما گودوین، اپیدمیولوژیست و انکولوژیست پزشکی که سرطان سینه را در بیمارستان Mount Sinai دانشگاه تورنتو درمان می‌کند، توصیه می‌کند که از آن اجتناب کنید. هیچ مطالعه استاندارد طلایی ثابت نکرده است که متفورمین به درمان سرطان سینه کمک می کند – و تحقیقات اخیر او نشان می دهد که اینطور نیست.

توسعه متفورمین با الهام از استفاده قرن‌ها از یاس بنفش فرانسوی یا بز است.Galega officinalisبرای علائم مشابه دیابت. در سال 1918، محققان دریافتند که ترکیب موجود در این گیاه قند خون را کاهش می دهد. متفورمین، یکی از بستگان شیمیایی این ترکیب، از زمان تایید آن در سال 1994، بهترین درمان برای دیابت نوع 2 در ایالات متحده بوده است. . امروزه بیش از 150 میلیون نفر در سراسر جهان از این ماده استفاده می کنند.

متفورمین اثرات مختلفی مانند بهبود عملکرد سیستم ایمنی و پاسخ های بدن به انسولین دارد که به نوبه خود قند خون را تنظیم می کند. همچنین می تواند رشد سلول های سرطانی را در آزمایشگاه کند کند. به نظر می رسد بسیاری از این مزایا از اثر متفورمین در نیروگاه های سلولی یعنی میتوکندری ناشی می شود، جایی که تولید انرژی را کند می کند و تولید مواد شیمیایی مضر به نام رادیکال های آزاد را محدود می کند.

محققان متفورمین را برای درمان تعدادی از بیماری ها، از گلوکوم گرفته تا سندرم تخمدان پلی کیستیک و آکنه در نظر گرفته اند. مایکل پولاک، انکولوژیست و محقق دانشگاه مک گیل در مونترال می گوید: «این واقعاً به عنوان یک داروی معجزه گر بالقوه شهرت دارد. هنوز کارهای زیادی برای انجام دادن روی متفورمین وجود دارد (پولاک به شرکت های بیوتکنولوژیکی علاقه مند به آنالوگ های متفورمین به عنوان دارو توصیه می کند.)

اما آخرین تحقیقات پولاک و برخی دیگر را متقاعد کرده است که درمان‌های سرطان باید از فهرست حذف شوند.

مطالعات بیشتر، اما شواهدی وجود ندارد

یکی از اولین نکاتی که متفورمین را با اثرات ضد سرطانی مرتبط می کند در یادداشت کوتاهی آمده است مجله پزشکی بریتانیا در سال 2005. محققان سوابق پزشکی تقریباً 12000 نفر از مردم منطقه تایساید اسکاتلند را که بین سال‌های 1993 تا 2001 به تازگی مبتلا به دیابت تشخیص داده شده بودند، تجزیه و تحلیل کردند. از این تعداد، بیش از 900 نفر به سرطان مبتلا شدند. جالب توجه است، افرادی که در دوره‌ای از مطالعه متفورمین مصرف کردند، 23 درصد کمتر احتمال داشت که بعداً تشخیص سرطان دریافت کنند.

این یافته تحقیقات بیشتری را بر روی افراد مبتلا به دیابت که متفورمین مصرف می‌کنند و خطر ابتلا به سرطان سینه، سرطان کبد، سرطان تخمدان و آندومتر و انواع دیگر. نویسندگان یک تجزیه و تحلیل در سال 2013 از بیش از 1 میلیون بیمار در 41 مطالعه مشاهده‌ای مانند نمونه اصلی به این نتیجه رسیدند که متفورمین “ممکن است با کاهش قابل توجه خطر سرطان مرتبط باشد.” اما این گونه تداعی ها دلیل نیستند.

محققان در ادامه به بررسی رابطه در مطالعات انجام شده با سلول‌های عروق و حیوانات آزمایشگاهی پرداختند و دریافتند که متفورمین رشد سلول‌های سرطانی خون، سینه، آندومتر، ریه، کبد، معده و تیروئید را کند می‌کند. همچنین به نظر می رسد که سلول های سرطانی را به داروهای شیمی درمانی بسیار حساس می کند. در یک مطالعه روی موش، دانشمندان سلول های سرطان سینه، پروستات یا ریه انسان را به حیوانات پیوند زدند و آنها را با داروهای شیمی درمانی استاندارد، متفورمین یا ترکیبی از این دو درمان کردند. این ترکیب بهترین عملکرد را دارد و از رشد تومور جلوگیری می کند و عود را طولانی می کند.

این یافته ها برای محققان منطقی بود. متفورمین مشکلات متابولیک در دیابت را درمان می کند و سرطان نیز با مشکلات متابولیکی مانند چاقی مرتبط است. حتی قبل از سال 2005 مجله پزشکی بریتانیا گودوین متوجه شد که بیماران مبتلا به سرطان سینه با انسولین بالا نسبت به آنهایی که سطح انسولین طبیعی داشتند، عملکرد بدتری داشتند.

این منطق، به علاوه داده‌های امیدوارکننده، دانشمندان را به انجام تعدادی کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده سوق داد – استاندارد طلایی در پزشکی. محققان افراد مبتلا به سرطان را ثبت نام کرده و آنها را به دو گروه تقسیم می کنند. یک گروه درمان استاندارد سرطان به همراه متفورمین را دریافت خواهند کرد. گروه دیگر درمان استاندارد به اضافه یک دارونما دریافت خواهند کرد، قرصی که هیچ دارویی ندارد.

و متفورمین شکست خورد، خیلی وقت است. اگرچه تعدادی از مطالعات در حال انجام است، آزمایشات روی دو نوع سرطان اخیراً هیچ فایده ای را از متفورمین گزارش نکرده اند. در ژوئن 2024، در نشست انجمن انکولوژی بالینی آمریکا در شیکاگو، محققان یک مطالعه کانادایی بر روی 407 مرد در معرض خطر کم سرطان پروستات گزارش دادند. شرکت کنندگان ظرف شش ماه قبل از شروع کارآزمایی تشخیص داده شدند و تصمیم گرفتند که سرطان خود را بدون شروع فوری درمان تحت نظر بگیرند. نیمی از آنها متفورمین و نیمی دارونما مصرف کردند. پس از بیوپسی در 18 و 36 ماهگی برای بررسی اینکه آیا بیماری آنها پیشرفت کرده است، تفاوتی بین دو گروه وجود نداشت.

یک مطالعه بزرگتر در بریتانیا و سوئیس شامل نزدیک به 1900 بیمار مبتلا به سرطان پروستات تازه تشخیص داده شده یا عود کننده که به سایر قسمت های بدن گسترش یافته بود، در کنگره انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی در بارسلون، اسپانیا، در ماه سپتامبر گزارش شد. این مطالعه همچنین نشان داد که متفورمین به همراه مراقبت استاندارد، در مقایسه با مراقبت استاندارد به تنهایی، به طور کلی بهبود نیافته است بقای سرطان پروستات در جمعیت مورد مطالعه

یک مطالعه چندملیتی سرطان سینه به رهبری گودوین نیز منجر به ناامیدی شد. محققان بیش از 3600 بیمار را بین سال های 2010 و 2013 ثبت نام کردند. این بیماران حدود یک سال قبل از ثبت نام تشخیص داده شدند و قبلاً تحت شیمی درمانی و جراحی قرار گرفته بودند. علاوه بر درمان استاندارد سرطان، نیمی از آنها متفورمین و نیمی دارونما دریافت کردند.

تا سال 2016، مشخص شد که متفورمین برای بهبود بقای حدود 1100 شرکت‌کننده مبتلا به زیرگروه خاصی از سرطان، کاری انجام نداد. وقتی این مطالعه در سال 2020 به پایان رسید، محققان با شمارش تعداد زنده و عاری از سرطان سینه یا سایر سرطان‌ها، بقیه بیماران را تجزیه و تحلیل کردند. این تیم در سال 2022 گزارش داد که متفورمین این نتایج یا بقای کلی را تغییر نداد.

خطاهای تحقیقاتی مرگبار

در نگاهی به گذشته، محققان فکر می‌کنند که می‌دانند چرا مطالعات قبلی پتانسیل متفورمین را اغراق می‌کنند. سامی سوئیسا، متخصص فارماکوپیدمیولوژی در مک گیل، می‌گوید بسیاری از مطالعاتی که سوابق پزشکی را مورد بررسی قرار داده‌اند، دارای یک نقص حیاتی هستند.

اتفاقی که می افتد این است: محققان به سوابق پزشکی قدیمی نگاه می کنند تا ببینند آیا کسی تا به حال متفورمین مصرف کرده است یا خیر. آنها سپس میزان سرطان را در میان افرادی که در مقطعی دارو مصرف کرده بودند با افرادی که هرگز آن را مصرف نکرده بودند، مقایسه کردند. اما برای مصرف متفورمین باید زنده باشید. هرکسی که قبل از اینکه فرصتی برای دریافت نسخه متفورمین داشته باشد، به دلیل سرطان یا دلایل دیگر فوت کرده بود، از محاسبات کنار گذاشته شد. این نتایج را منحرف می کند. به این “سوگیری زمان جاودانه” می گویند. سوئیسا می‌گوید که این امر باعث می‌شود که هر دارویی، متفورمین یا غیره، به نظر برسد که به بیماران کمک می‌کند تا زنده بمانند، زیرا فقط افراد زنده می‌توانند آن را مصرف کنند.

همچنین، دانشمندان احتمالاً مطالعاتی را منتشر می‌کنند که نشان می‌دهد متفورمین نویدبخش است تا آنهایی که این کار را نمی‌کنند و ادبیات علمی را منحرف می‌کنند.

در مورد این مطالعات بر روی سلول‌های ظروف و حیوانات آزمایشگاهی، بسیاری از آزمایش‌ها از دوزهای بسیار بالاتری از متفورمین نسبت به انسان استفاده کردند. متفورمین بیش از حد باعث ایجاد لاکتات می شود، محصول جانبی متابولیسم کم اکسیژن که خون را اسیدی می کند و می تواند کشنده باشد.

محققان هنوز گمان می کنند که متفورمین می تواند زیر مجموعه های خاصی از سرطان را درمان کند. به عنوان مثال، نویسندگان مطالعه سرطان پروستات ارائه شده در بارسلونا، متفورمین را پیشنهاد می کنند می تواند به بیمارانی که سرطان آنها به بافت های دیگر یا چندین محل در استخوان آنها گسترش یافته است کمک کند. و گودوین در تجربه خود اشاره ای دید که ممکن است به زنانی که سرطان آنها حاوی نسخه خاصی از ژن رشد سلولی است کمک کند. ERBB2. اما مطالعه دیگری با تمرکز بر روی زنان مبتلا به این سرطان خاص برای اثبات آن مورد نیاز است.

و در حال حاضر درمان های بهتری نسبت به بیش از یک دهه پیش، زمانی که گودوین مطالعه خود را آغاز کرد، برای این بیماران وجود دارد که احتمال آزمایش متفورمین را کاهش می دهد. گودوین در حال حاضر بودجه ای برای پیگیری این نظریه ندارد.

همچنین ممکن است آزمایش‌های بالینی شامل بیماران مبتلا به سرطان‌های بسیار پیشرفته باشد. ویکتوریا باه جامپ، متخصص سرطان زنان در مرکز جامع سرطان دانشگاه کارولینای شمالی لاینبرگر در چاپل هیل، می‌گوید: «من همیشه فکر می‌کردم که ما مقدار زیادی متفورمین می‌خواهیم. “شاید فقط باید زودتر در مسیر رشد باشد.”

دیگران در حال بررسی متفورمین برای افرادی هستند که ضایعات پیش سرطانی در دهان خود دارند. فرانک اوندری، جراح سرطان سر و گردن در مرکز سرطان ماسونی دانشگاه مینه‌سوتا در مینیاپولیس، می‌گوید: «ایده این است که از پیشرفت آن‌ها جلوگیری کنیم یا بافت‌ها را معکوس کنیم تا طبیعی‌تر شوند». در یک مطالعه کوچک و کنترل نشده روی 23 نفر، متفورمین اندازه ضایعه را در چهار نفر از آنها به نصف کاهش داد. Ondrey در دو مطالعه در حال انجام، یکی یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده، برای آزمایش بیشتر متفورمین در افراد مبتلا به ضایعات پیش سرطانی شرکت دارد. آنها باید در عرض چند سال نتیجه بدهند.

انتظارات خاموش

متفورمین همچنین برای شرایط دیگری مانند زوال عقل و یک اختلال ژنتیکی به نام سندرم X شکننده در حال آزمایش است و شاید استفاده بالقوه نهایی برای متفورمین کند کردن پیری باشد. نیر بارزیلای، متخصص علوم پزشکی در کالج پزشکی آلبرت اینشتین در نیویورک و رئیس آکادمی غیرانتفاعی تحقیقات سلامت و امید به زندگی، می‌گوید: «من فکر می‌کنم که درمان پیری و پیشگیری از سرطان بسیار آسان‌تر از درمان سرطان است. برزیلای می‌گوید متفورمین با افزایش عملکرد و متابولیسم انسولین به‌علاوه به حداقل رساندن تولید رادیکال‌های آزاد، بر تمام علائم اصلی پیری مانند مشکلات DNA، میتوکندری و سلول‌های بنیادی تأثیر می‌گذارد.

او و همکارانش در حال جمع‌آوری سرمایه برای یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده متفورمین بر روی 3000 نفر 65 تا 79 ساله هستند که در حال حاضر علائم بیماری مرتبط با سن را نشان می‌دهند. این مطالعه آزمایش خواهد کرد که آیا افراد کمتری که متفورمین مصرف می‌کنند طی شش سال جان خود را از دست می‌دهند یا خیر. بارزیلای که 68 سال سن دارد، می گوید که به توانایی متفورمین در جلوگیری از پیری اطمینان دارد و در حال مصرف این دارو است.

دیگران، با توجه به اتفاقی که با سرطان رخ داد، محتاط تر هستند. پولاک می‌گوید که بسیاری از مطالعات در سایر زمینه‌های پزشکی برای اثبات اثربخشی متفورمین بسیار کوچک هستند، و Suisa خاطرنشان می‌کند که برخی از مطالعاتی که فوایدی را در جمعیت‌های مصرف‌کننده متفورمین پیدا می‌کنند، از جمله طول عمر، مشکلات مشابهی دارند، بنابراین تحقیقات اولیه سرطان را امیدوار می‌کند.

به طور خلاصه، سوئیسا می گوید: “هر چیزی که می شنوید را باور نکنید.”