درمان های اولیه برای افراد آلوده به HIV چه بود؟
کابینت های دارویی ما از نظر داروهای ضد ویروسی اسپارت است و در ابتدا هیچ درمانی در دسترس نبود. حدود 90 درصد از مبتلایان تنها 5 تا 10 سال امید به زندگی داشتند.
اولین درمان تایید شده بود آزیدوتیمیدین (AZT) در سال 1987. این ترکیب اولین بار در سال 1964 به عنوان داروی ضد سرطان ساخته شد. Burroughs Wellcome قبل از تصمیم گیری برای آزمایش AZT در آزمایشات بیماران، بسیاری از ترکیبات را علیه سلول های حیوانی آلوده به HIV در یک ظرف آزمایش کرد. او می‌گوید: «وقتی او وارد کلینیک شد، به نظر یک معجزه بود دنیس لیوتا، شیمیدان دانشگاه اموری در آتلانتا، ایالات متحده آمریکا، که سهم عمده ای در کشف داروی HIV داشته است. “بیماران بسیار بهبود یافتند، اما تنها در چند ماه او عمر بیماران را از شش ماه به 18 ماه افزایش داد.”
از آنجایی که HIV یک ویروس RNA است، پس از ورود به سلول انسانی باید این RNA را به DNA دو رشته ای تبدیل کند. این کار ترانس کریپتاز معکوس (RT) است که به یک هدف داغ برای داروهای اولیه HIV تبدیل شد. AZT اولین داروی تایید شده برای تجزیه این آنزیم مهم بود. سایر مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs) در سال 1991 (دیدانوزین)، 1992 (زالسیتابین)، و 1994 (استاوودین) در دسترس قرار گرفتند. متأسفانه، آنزیم RT مستعد خطا است و ویروس به سرعت به جهش یافته هایی که می توانند از این داروها فرار کنند، برخورد می کند. نتیجه: بیماران به سرعت عود می کنند.
چه زمانی توسعه دهندگان دارو از هدف قرار دادن یک آنزیم فراتر رفتند؟
فقط در اواسط دهه 1990. در سال 1995، اولین مهارکننده پروتئاز – ساکویناویر – تایید شد. این به محل کاتالیزوری آنزیم پروتئاز متصل می شود و از شکستن زنجیره های پلی پروتئینی طولانی به پروتئین های ویروسی منفرد جلوگیری می کند که برای بلوغ ذره ویروسی ضروری است. برای اولین بار در سال 1996 درمان های ترکیبی برای بیماران تجویز شد که سپس درمان های ضد رتروویروسی بسیار فعال (HAART) نامیده شدند که شامل مهارکننده های RT و مهارکننده های پروتئاز است. در همان سال، دو مهارکننده پروتئاز دیگر توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (ایندیناویر و ریتوناویر) تأیید شد، و دو مهارکننده دیگر در سال 1997. HAART به طور قابل توجهی عفونت های فرصت طلب و مرگ و میر بیماران ایدز را کاهش داد.
یک یا دو پانچ مسدود کننده های RT و پروتئاز نیز در جلوگیری از ظهور ویروس های مقاوم بسیار بهتر بودند. با این حال، این استراتژی با یک نقص بزرگ همراه بود. در ابتدا قرار بود روزانه گرم دارو مصرف شود. لیوتا می‌گوید: «این به یک کابوس تبعیت تبدیل شده است. اگر کسی نتوانست داروی خود را مصرف کند، با کاهش سطح درمانی، دریایی از دردسر راه او را فرا می گرفت. به محض اینکه آنها تحت درمان قرار می گیرند، جهش یافته های مقاوم می توانند ظاهر شوند و داروهای شما از کار بیفتند، این فشار زیادی را بر بیماران وارد می کند تا مقادیر زیادی از قرص ها را ببلعند.
در سال 1997، درمان ترکیبی کامبیویر مورد تایید FDA است. این شامل NRTI (لامیوودین) و AZT.
چه کشفیات دارویی عمده دیگری بر بیماران مبتلا به عفونت HIV تأثیر گذاشته است؟
اولین دسته از داروهایی که آنزیم RT را هدف قرار می دهند، مانند AZT، با معرفی رقبا به بلوک های ساختمان طبیعی ژنوم های ویروسی در سلول های آلوده کار می کنند. این آنزیمی را که RNA ویروس را به DNA ویروسی رونویسی می کند مسدود می کند. سپس، در دهه 1990، ترکیباتی برای مسدود کردن RT به گونه‌ای ساخته شد که شکل آنزیم را مخدوش کرده و از فعالیت آن جلوگیری می‌کند.
اولین مورد از این مهارکننده‌های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) که مورد تایید قرار گرفت، nevirapine در سال 1996، پس از آن دلاویردین در سال 1997 و سپس efavirenz در سال 1998 بود. انگشت شست به سمت بالا بلند می شود و انگشتان به سمت پایین جمع می شوند تا نگه دارند قطعه ای از اسید نوکلئیک در طی واکنش. اگرچه از نظر شیمیایی متنوع هستند، همه ترکیبات NNRTI به یک محل آبگریز در کنار محل فعال، نزدیک انگشت شست انعطاف پذیر برخورد کرده و حرکت آنزیم را محدود می کنند. سپس سنتز DNA کند می شود. او می‌گوید: «آنها مانند دانه‌ای شن هستند که به لولا فرو می‌رود و از بسته شدن آن جلوگیری می‌کند». رفیق پیر سکالییک محقق HIV در دانشگاه اموری.
چگونه – و چه زمانی – داروها برای بیماران کاربردی تر و مؤثرتر شدند؟
سکالی می گوید: «در اوایل دهه 2000، بیماران مجبور بودند روزانه 20 قرص مصرف کنند. این امر به ویژه با توجه به خطر احتمالی ظهور جهش یافته های مقاوم در صورت عدم مصرف داروها طبق تجویز، شدید بود. با این حال، پیشرفت هایی در زمینه مقابله با این ویروس از جهات مختلف حاصل شده است. آتریپلابرای مثال، در سال 2006 تأیید شد و حاوی سه مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس (فاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) بود. لیوتا می‌گوید: «این یک بازی را تغییر داد، زیرا ما از 15 یا 20 قرص در اواسط دهه 1990 به مصرف یک قرص سه بار در روز رسیدیم.
مهارکننده‌های اینتگراز رژیم‌ها را تا حدی ساده کردند که یک قرص در روز امکان‌پذیر شد
سپس داروهای جدیدتر با صدای بلند فرود آمدند. سکالی می‌گوید: «این پیشرفت زمانی اتفاق افتاد که Merck & Co در ایالات متحده با اولین بازدارنده اینتگراز، رالتگراویر تولید کرد و باعث سونامی شد. اینتگراز یک آنزیم ویروسی است که به DNA ویروسی متصل می شود و به ترکیب آن در DNA سلول میزبان کمک می کند. اولین مورد تصویب شد رالتگراویر در سال 2007 و به دنبال آن دولوتگراویر در سال 2013. در همین حال، داروهایی در بازار ظاهر شدند که از داروهای قبلی ایمن تر بودند، مانند داروی NRTI امتریسیتابینآنالوگ نوکلئوتید سیتوزین که در سال 2003 معرفی شد.
در اواخر دهه 2000، وضعیت دوباره بهبود یافت. مهارکننده های اینتگراز به کلاس های دارویی موجود اضافه شدند. این رژیم ها را تا حدی ساده کرد که یک قرص در روز امکان پذیر شد. تنها در سال 2018، برنامه مؤسسه ملی بهداشت هفت رژیم ترکیبی با دوز ثابت (FDC) را به عنوان دریافت کننده تایید فهرست می کند، مانند بیکتروی، دلستریگو و سیمتوزا. با این حال، هیچ یک از ترکیبات دارویی نمی تواند فرد را از عفونت HIV درمان کند.
چرا با این همه داروهای جدید نمی توانیم HIV را به طور کامل از بدن ریشه کن کنیم؟
داروهای ضد ویروسی در توقف تکثیر HIV-1 و کاهش تعداد ویروس ها موثر هستند، اما نمی توانند آن را درمان کنند. به محض اینکه فردی درمان را متوقف کند، ویروس عود می کند. چرا؟ هنگامی که آنزیم ترانس کریپتاز معکوس وارد سلول می شود، RNA ویروسی را به DNA تبدیل می کند و آن را در DNA خود بیمار می گنجاند. روش های درمانی نمی توانند به این DNA برسند. بعضی از اینها پروویروس ها در غدد لنفاوی غیر فعال باقی می مانند، ساختارهای کوچکی که مواد خارجی را فیلتر می کنند و حاوی سلول های ایمنی هستند، از جمله سلول های CD4 T آلوده در بیماران HIV. سیستم ایمنی نمی تواند آنها را ببیند زیرا پروویروس ها ژن را بیان نمی کنند. برای از بین بردن پروویروس های مخفی باید آنها را بیدار کرد و سپس با آنتی ویروس ها ضربه زد. این یک صعود شیب دار است. سکالی می گوید: «مشکل HIV این است که باید مطمئن شوید که از شر هر سلول آلوده خلاص می شوید. پناهگاه های دیگر ویروس در مغز، مایع مغزی نخاعی و بیضه ها هستند.
دانشمندان چگونه برای انجام آن تلاش می کنند؟
چندین گزینه در حال آزمایش است. یک رویکرد استفاده از ویرایش ژن Crispr برای هدف قرار دادن این توالی DNA ویروسی است. این کار برای سلول های آلوده به HIV-1 در آزمایشگاه انجام شد. استراتژی دیگر ویرایش سلول های خود بیمار است. اولین قدم استخراج سلول های T آنها و حذف گلیکوپروتئین های سطحی است که HIV-1 برای اتصال به طعمه سلولی خود استفاده می کند و در نتیجه از آنها در برابر ویروس محافظت می کند. این شبیه به درمان گیرنده آنتی ژن کایمریک سلول T (CAR-T) برای بیماران سرطانی است.
مطالعه در UC Davis (در سال 2022 اعلام شد) با هدف قرار دادن ژنی در سلول های T که باعث می شود آنها سلول های آلوده را شکار کنند. نتایج حاصل از آزمایش دیگری ظرف چند ماه انتظار می رود (یک پیشگام) که سلول های T اصلاح شده را به بیماران آلوده به HIV-1 تزریق می کند. سکالی می‌گوید: «در حال حاضر حدود 30000 دلار برای هر بیمار هزینه دارد، که بسیار ارزان‌تر از سلول‌های CAR-T برای سرطان است، اما هدف مهندسی کردن سلول‌ها برای ماندگاری بیشتر است». این به ما امکان می دهد از سلول های بسیار کمتری استفاده کنیم و این می تواند هزینه ها را ده برابر کاهش دهد.”
امروزه درمان های استاندارد کدامند؟
بر اساس گفته‌های مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌های ایالات متحده، اکثر افراد می‌توانند طی شش ماه با درمان ویروس را تحت کنترل درآورند. درمان موفقیت آمیز می تواند HIV را در خون غیرقابل شناسایی کند. بیکتروی از Gilead محبوب است و به افراد مبتلا به HIV-1 اجازه می دهد یک قرص را یک بار در روز ببلعند. این شامل سه عامل ضد ویروسی است: emtricitabine. مهارکننده اینتگراز بیکت گراویر؛ و تنوفوویر آلافنامید (بازدارنده نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس). این دارو با کاهش میزان HIV در خون عمل می کند و می تواند به تأخیر مشکلات کمک کند. طبق گفته کلینیک مایو; با این حال، این مانع از انتشار ویروس توسط یک فرد آلوده نمی شود.
دو روند بزرگ این است که رژیم های دوز یک بار در هفته یا یک بار در ماه باشد
ترکیب دیگری که معمولاً تجویز می شود شامل تنوفوویر دیزوپروکسیل، لامیوودین و دولوتگراویر است.TLD). این داروی ژنریک در بسیاری از کشورهای با درآمد بالا در دسترس نیست زیرا دولوتگراویر (بازدارنده اینتگراز) تحت اختراع است.
در حال حاضر همچنین ترکیبات دارویی تزریقی مانند کابوتگراویر (یک مهارکننده اینتگراز) و ریلپیویرین (یک مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی) وجود دارد، یک تزریق عضلانی که می تواند یک بار در ماه یا هر دو ماه یکبار انجام شود. سال گذشته گزارش شد که ترکیب عمومی TLD را می توان به عنوان یک تزریق طولانی مدت تجویز کرد. لیوتا می‌گوید: «دو گرایش بزرگ، داشتن رژیم‌های دوزی است که یک بار در هفته یا یک بار در ماه برای داروهای خوراکی است، و دیگری امکان درمان است».
درمان کی می آید؟
سه نفر پس از پیوند سلول های بنیادی از HIV درمان شده اند، در حالی که چندین مورد “کنترل انحصاری HIV” در افراد درمان نشده وجود داشته است. چند مورد شاهد نیز پس از قطع درمان توسط بیمار گزارش شده است طبق گفته موسسه خیریه بریتانیایی Aidsmap. دفاع عالی ویروس اچ آی وی در برابر سیستم ایمنی و داروهای ما توانایی آن در لغزش به DNA سلول های ما و خاموش ماندن است – به اصطلاح تاخیر پروویروسی. تا زمانی که فردی ویروس اچ‌آی‌وی را در حالت پنهان داشته باشد، درمان نمی‌شود. همچنین برخی از نقاط بدن وجود دارد که ویروس علیرغم درمان در آنها باقی می ماند. لیوتا می‌گوید: «وقتی تکثیر در جایی آزاد شد، ویروس می‌تواند فرار کند و از طریق سیستم لنفاوی پخش شود.
با این حال، میدان خوشبینانه است. سازمان هایی مانند مؤسسه ملی بهداشت از صحبت کردن در مورد آن خجالتی نیستند یک درمان احتمالی برای HIV. و گروه های مختلف مسیرهای مختلفی را طی می کنند تلاش آنها برای درمان HIV. لیوتا می‌گوید: ما چهار دهه است که در تلاش برای یافتن درمانی بوده‌ایم، اما پیشرفت‌های دلگرم‌کننده‌ای وجود داشته است. سکالی همچنین خوشبین است: «فکر نمی‌کنم در پنج سال آینده درمانی داشته باشیم، اما در مسیر درستی حرکت می‌کنیم و بیش از یک مفهوم را باز کرده‌ایم.»
آنتونی کینگ یک نویسنده علمی در دوبلین، ایرلند است